小児気管支喘息の新型インフルエンザに対する診療の手引き　暫定版ver.2（20091112）

I．新型インフルエンザ下における小児気管支喘息の状況

　わが国において、新型インフルエンザの流行が本年5月から始まり、感染拡大傾向は顕著である。流行当初医学的入院の必要な患者はなかったと報告されているが、9月中旬から入院例が著明に増加している。
　厚生労働省の発表によれば、7月21日から10月27日までの入院例3,746人中5～9歳が42.2%で最も多く、5～14歳が79.2%、0～14歳が81.6%と大半を小児が占め、10月21日～27日の入院570人についてみても5～9歳が48.6%、5～14歳が85.8%、0～14歳が89.8%と小児が大部分を占めている。10月27日までに入院した14歳以下の3,055人中基礎疾患が報告されたのは938人で、喘息が大部分を占めると推測される慢性呼吸器疾患が720人と76.8%を占め、小児では喘息が重症化の大きなリスク因子になっていることが明らかになっている。また、10月29日までに厚生労働省により集計された重症な症例と推測されるインフルエンザ脳症、挿管あるいはICU入室は259人で、14歳以下が195人(75.3%)を占める。14歳以下の急性脳症は114例（全体の91.9%）、人工呼吸器の利用は104例（全体の64.6%）であった。
　寺川らの報告によれば、都立病院等に入院した23例で、入院理由は呼吸障害(19例、83%)が多く、発症から呼吸障害出現までの時間は12時間が最多（53%）で、79%が24時間以内に出現しており、急激な経過をたどることが明らかになった。喘息の既往は7例に認めていた。
　小児気管支喘息では、従来の季節型インフルエンザへの罹患による発作の重症化や肺炎の悪化などはほとんど経験されていない。
　日本小児アレルギー学会では新型インフルエンザは従来型と病態が異なる可能性が高く、早急に対応する必要があると判断し、2009年8月、小児喘息・アレルギー患者の新型インフルエンザ対応ワーキンググループ（ＷＧ）を編成し、小児気管支喘息の新型インフルエンザに対する診療の手引き暫定版ver.1を、2009年10月1日に公表し、学会ホームページHPに掲載した。
　同時に、学会員に小児喘息の既往歴を有する新型インフルエンザ患児で医学的理由から入院を要した症例の緊急登録を2009年9月30日から求め、第１次締め切りを10月16日として、解析を進めた。
　第１次解析結果（概要版）を資料として文末に掲載する。
　詳細は緊急報告として第46回日本小児アレルギー学会（2009年12月5，6日開催、5日を予定）、同学会誌で公表予定である。
　これまでの報告からは、多くの喘息患児は新型インフルエンザに罹患しても健常児と変わらない経過をたどるが、一部は重症化し、重症化リスクは健常児に比べ高い。
　さらに対照を設けて調査を進めているので、皆様に症例の登録をお願いしたい。

　小児気管支喘息における新型インフルエンザの病態・治験について、未だ十分な情報が得られていない状況にあるが、これまでの知見などから診療の手引き暫定版ver.1の改訂版Ver.2を作成することにした。
　本手引きは暫定的であり、順次変更を加えるが、信頼すべき関連ウェブサイトなどからの最新情報にも注意して欲しい。

II．予防について

1．一般的な予防策

　通常のウイルス感染症の予防と同じく、手洗いとうがいが推奨される。マスクは適宜使用する。
手洗いは、流水で手首からそれぞれの手指の付け根も含めて十分に洗う必要がある。集団生活をしている場合は、一日の行動の流れに則して、一斉に手を洗うよう、その施設において指導するのがよい。
うがいは、水道水でかまわないが、年長児に対しては、改めて十分なうがいのやり方を示すのが良い。成人でのデータであるが、一日3回のうがい励行は、自己申告による「風邪」罹患回数を減少させたという。

2．特異的予防策

　ワクチンを接種する。インフルエンザA(H1/N1)2009ウイルスに対する国産のワクチンは、従来の季節性インフルエンザと同様の鶏卵を用いた培養後に高度に精製した不活化HAワクチンである。従って気管支喘息児においても従来のワクチンと同様の配慮をすることで接種可能である。気管支喘息が、新型インフルエンザ感染症のハイリスク要因であることが判明した現状で、患児は重症度の軽重に拘らず優先的な接種対象者であり、より積極的に接種することを推奨する。
　接種上の注意は小児気管支喘息治療・管理ガイドライン2008 第15章を参照されたい。

＊輸入ワクチンに関しては、政府方針が確定されてから、本マニュアルを改訂する予定である。

　なお、平成21年10月23日付け、厚生労働省新型インフルエンザ対策推進本部事務局発、社団法人日本医師会および、各都道府県・保健所設置市・特別区衛生主管部（局）宛「新型インフルエンザワクチン接種に係る副反応報告状況について」という文書によると、初期2万例コホート調査および受託医療機関における副反応症例の速報では32例の副反応が報告されている。接種全数が不明のため、発生率は不明であるがその32例の中でアナフィラキシー／アナフィラキシーショックが5例上がっている。さらにアレルギー反応が想定されるものは、じんましん9例、全身の発疹2例、呼吸困難・SpO2低下1例、顔面のv痒1例であった。当該文書中、留意事項が記載されているため、同じものを以下に示す。

留意事項
①	アレルギー・ぜんそくの既往のある方への接種については、適切な準備と対応をして接種にあたるよう注意をお願いいたします。
②	アレルギー・ぜんそくの既往のある方への接種については、ワクチン接種後、少なくとも30分後までは、病院に待機させ、健康状態をご確認ください。

3．薬物による予防

　13歳以上の気管支喘息患児の家庭内居住者が罹患した場合には、タミフル^R（オセルタミビル）75mg/日の予防投与を7～10日間行うことが可能である。12歳以下の場合、保険適用はないが、インフォームドコンセントが得られれば、主治医の裁量により可能である。またリレンザ^R（ザナミビル）についても使用可能と考えるが、夾雑物として乳蛋白の含有があり、添付文書上では、本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者は禁忌となっている。使用上の注意については添付文書を参照することが望ましい。
　なお、WHO Pandemic(H1N1)2009-update
(http://www.who.int/csr/don/2009_09_18/en/print.html) によると、これまでに26例のH275Y変異を示すオセルタミビル耐性株が報告されており、このうち12例は予防投与と関連し、5例は免疫抑制状態にある患者に対する長期投与と関連しているという。予防投与に関しては、今後も新たな情報に注意を払う必要がある。

III．喘息長期管理について

新型インフルエンザで、小児喘息患児は、重症肺炎やインフルエンザ脳症などのリスクが健常児に比較して高い傾向があり、また、一部の症例では重症発作が生じることも明らかになりつつあり、喘息の急性増悪あるいは重篤化を阻止するために十分な長期管理が必要である。
長期管理薬（コントローラー）の標準的な使用に関しては、小児気管支喘息治療・管理ガイドライン2008に示されている。
長期管理の治療目標は、昼夜を通した無症状、スポーツを含む日常生活レベルの確保、呼吸機能や気道過敏症状の安定化（運動や冷気などによっても症状が誘発されないレベ　ル）であり、吸入ステロイド薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、DSCGを中心に、長時間作用型β2刺激薬、テオフィリン徐放製剤、Th2サイトカイン阻害薬などを併用する。
秋の発作好発シーズンであることや新型インフルエンザの流行などを勘案し、治療のステップダウンに関しては、慎重に行うことを勧奨する。
吸入ステロイド薬の使用により新型インフルエンザ感染が重症化するのではないかとの懸念の声が一部にあるが、これまでの調査では悪化要因として働くことは否定的であり、使用を継続し、長期管理をさらに徹底して喘息を十分コントロールすることが勧奨される。

＊

新型インフルエンザ流行期間中の長期管理方針は、さらに情報の集積が得られた時点で、変更が加えられる可能性がある。

IV．新型インフルエンザ罹患喘息患児への医療機関での対応

小児喘息は喘息重症度にかかわらずインフルエンザ重症化のハイリスク群に属し、急速に悪化することがあることに配慮する。　

1．医療機関受診上の注意点

小児喘息患児は急速に呼吸障害が進行することがあるので、インフルエンザ様症状（発熱＋咽頭痛、気道症状など)を有する場合、あるいは患児が発熱し且つ発症数日以内に濃厚に接触した周囲の者に新型インフルエンザ発症者を認めた場合、早期受診を薦める。
インフルエンザ様症状に加え以下の緊急を要する重症化の徴候またはインフルエンザ脳症の早期症状が認められた場合は直ちに医療機関に連絡の上、受診するように薦める。
喘息発作による救急受診基準は小児気管支喘息治療・管理ガイドライン2008を参考にする。

緊急を要する重症化の徴候

頻呼吸や呼吸困難
蒼白、チアノーゼ
水分摂取不良（脱水症状）
頻回の嘔吐
意識あるいは意思疎通不良
機嫌が悪く、抱っこされることを嫌がる
インフルエンザ様症状は治まったが、再び発熱し、咳が悪化

（米国CDC：5/ 13/ 2009 3:30 PM , HPより）

インフルエンザ脳症の早期症状

「呼びかけに答えない」など意識レベルの低下がみられる
痙攣重積および痙攣後の意識障害が持続する
意味不明の言動がみられる

（日本小児科学会2009/9/3, HPより）

2．抗ウイルス薬の積極的投与

小児喘息患児は喘息重症度に関わりなくインフルエンザ重症化のハイリスク群に属し、稀に急速に進行することがあるので、抗ウイルス薬（タミフル^Rまたはリレンザ^R）を発症後なるべく早期に積極的に投与することを勧奨する。
インフルエンザ迅速反応の陽性率は、米国では新型インフルエンザで40～69%にとどまったとされ、発症初期や後期にも偽陰性になりがちで、陰性であっても、臨床的に新型インフルエンザの発症が疑われる場合は投与することを勧奨する。迅速反応キットが入手困難な場合なども、これに準じる。
インフルエンザ発症後48時間以上経った喘息患児への抗ウイルス薬投与の開始について、インフルエンザ症状がある場合は、病状を勘案し、抗ウイルス薬投与を開始することを考慮する。
１歳未満の乳児へのタミフルR投与は、米国CDCでは効果対リスク比を考慮し緊急的使用権限で投与を許可している。喘息の乳児には、保護者の同意の下、投与することを現時点では考慮する。
10歳代の喘息患児への抗ウイルス薬投与はリレンザ^Rを優先し、リレンザが使用できない場合は、効果対リスク比を考慮して、タミフルRを、保護者の同意の下、投与することを現時点では勧奨する。
抗ウイルス薬と行動異常などの因果関係は未だ不明であるが、投与にあたっては、投与開始後少なくとも48時間は異常行動などに注意し、一人にせず十分観察するよう保護者に注意を喚起する。

＊リレンザ^R：

乳糖（乳蛋白）を極小量含有している。
吸入で、咳嗽や発作が誘発される場合はタミフル^Rを用いる。
人工呼吸中に、溶解したリレンザ^Rをネブライザーで投与し、人工呼吸器に不具合が生じて停止して死亡したとの海外の報告がある。使用に当たっては、添付文書の用法を守ることを推奨する。

3．二次性細菌性感染症、インフルエンザ肺炎、インフルエンザ脳症等重症例への対応

二次性細菌合併症がみられることがあり、起炎菌として肺炎球菌、インフルエンザ菌、黄色ブ菌などが多いとされ、重症例の治療に当たってはこれに配慮する。
重症肺炎・ARDS、インフルエンザ脳症の治療は日本小児科学会ホームページ新型インフルエンザを参照されたい。

4．解熱剤

非ステロイド系鎮痛解熱剤過敏症患者には、解熱剤投与は禁忌である。
用いる場合は、インフルエンザ脳症に配慮し、アセトアミノフェンを用い、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク（ボルタレンなど）、メフェナム酸（ポンタールなど）の投与を避ける。

5．喘息発作への対応

季節型インフルエンザと異なり、中発作～大発作を生じることがある。
小児気管支喘息治療・管理ガイドラインを参考にすることを推奨する。
ガイドラインに従ったステロイド薬静脈内投与を行って症状が悪化したとの報告はなく、有効との報告が多かった。
isoproterenol持続吸入療法が有効だったとの評価があった。

○	本冊子はあくまでも手引きであり、実際の治療にあたっては各担当医師において、個々の患者の状態に応じ、対応して下さい。
○	日本小児アレルギー学会では小児気管支喘息・アレルギーの観点から新型インフルエンザへの対応を進めるため、引き続き症例の登録をお願いしております。病態の解明と治療の改善を進めるため、より一層のご協力をお願い申し上げます。
○	喘息患者・家族への新型インフルエンザ対応について、厚生労働省ホームページ（http://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/kekkaku-kansenshou04/pdf/09-18-01.pdf）に掲載されている厚生労働科学研究成果　新型インフルエンザ対策（A/H1N1）「感染しない、感染してもひどくならないために、ぜんそくなど呼吸器疾患のある人へ」をご参照いただき、患者・家族への紹介、指導にお役立てください。
○	11月10日より厚生労働省ホームページに掲載されております新型インフルエンザに係るタミフル等に関するＱ＆Ａ（タミフルを脱カプセルして処方した場合の診療報酬の扱いについて）（http://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/kekkaku-kansenshou04/info_medical.html）が本学会ホームページからもダウンロード可能ですので、ご参照ください。

日本小児アレルギー学会
小児喘息・アレルギー患者の新型インフルエンザ対応ワーキンググループ

資料：	小児喘息の既往歴を有する新型インフルエンザ患児で医学的理由から入院を要した症例　第１次解析結果（概要版）

20医療機関から87人（男子56人、女子31人、平均年齢7.8歳（1～15歳に分布）
6～12歳が60人(69%）)を占める。
入院理由：呼吸器症状82人(94%)、神経症状4人(5%)、その他1人(1%)
現病の経過中：痙攣あり3人(3%）、脳症あり6人(7%)
発熱から呼吸障害出現までの時間：急速に出現する。
（記載72人：発熱前2人(3%)、0時間18人(25%)、12時間以内54人(75%)、24間以内65人(90%) ）
人工呼吸器使用；あり4人(5%)、なし80人(95%)
喘息重症度は症状による重症度、治療を加味した重症度とも寛解、間欠型が多かった。
症状による重症度：解析69人
（寛解14人(20%)、間欠型40人(58%)、軽症持続型11人(16%)、中等症持続3人(4%)、重症持続型1人(1%）)
治療を考慮した重要度：解析67人
（寛解13人(19%)、間欠型35人(52%)、軽症持続型6人(9%)、中等症持続9人(13%)重症持続型4人(6%）)
胸部レ線像
肺門部陰影、無気肺が多数を占める。

急速な呼吸症状の悪化には、下気道での早期のウイルス増殖と気道閉塞が関与している可能性がある。
抗ウイルス薬・抗生剤投与
　　タミフル^R：75人(86%)、リレンザ^R 8人(9%)、なし3人(3%)、記載なし1人(1%) 　　抗生剤投与:あり62人(71%)、なし24人(28%)、記載なし1人(1%)
喘息発作強度
　なし32人(37%)　、小発作4人(5%)、中発作26人(30%)、大発作20人(23%)、無記載5人(6%)

入院前投薬状況（単位：人）

	入院前(吸入) ステロイド使用	入院前テオフィリン使用	入院前抗LT薬使用	入院前抗ヒスタミン薬使用
なし	72	80	69	69
あり	12	5	17	10
	1（内服）
不明		1	1	2
無記載	2	1		6
計	87	87	87	87

入院後の治療薬投与と評価

(1)ステロイド追加投与

ステロイド（追加投与）		有効性
静注	56(64%)	著効	8(13%)
吸入	1( 1%)	有効	48(77%)
パルス療法	5(6%)	判定不能	3( 5%)
なし	18(21%)	無効	3( 5%)
無記載	7( 8%)
	87(100%)		62(100%)

(2) Isoproterenol持続吸入療法

使用なし	64	74%
著効	10	12%
有効	11	13%
判定不能		0%
無効	1	1%
	86	100%

有熱期間
　　2～3日程度で解熱する症例が多い。
　　平均2.8日（2日以内：40人(53%)、3日以内60人(79%）)
転帰M
　　軽快79人(91%)、転院4人(5%)、無記載4人(5%)

謝辞

新型インフルエンザ対応にご多忙中にもかかわらず、新型インフルエンザ喘息患者入院例をご報告いただき、病態の解明にご協力いただいた医療機関に深甚の謝意を表します。

（第１次登録締め切り2009年10月21日までにご協力いただいた医療機関）

ハートライフ病院小児科

和歌山生協病院小児科

東京都医療保健公社荏原病院小児科

東京慈恵会医科大学小児科

尼崎医療生協病院小児科

国立栃木病院小児科

日大練馬光が丘病院小児科

藤田保健衛生大学病院小児科

大阪府済生会中津病院小児科

大分大学附属病院小児科

筑波メディカルセンター病院小児科

日赤和歌山医療センター小児科

国立病院機構相模原病院小児科

国立病院機構下志津病院

横浜医療センター小児科

藤沢市民病院小児科

国立成育医療センター・アレルギー科

土屋小児病院

済生会横浜市南部病院小児科

東邦大学医療センター大森病院小児科

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小児気管支喘息の新型インフルエンザに対する診療の手引き
暫定版ver.2（2009/11/12版）（PDF形式）

タミフルに関するＱ＆Ａ 2009/11/06版(PDF形式)

(上記ファイルのリンク部分をマウスの右クリックで“対象をファイルに保存する”などでダウンロードして下さい。)

◇新型インフルエンザ情報参照先◇

厚生労働省：http://www.mhlw.go.jp
国立感染症研究所感染症情報センター：
http://idsc.nih.go.jp/disease/swine_influenza/index.html
地方衛生研究所：http://www.chieiken.gr.jp/index.html
日本小児科学会：http://www.jpeds.or.jp/influenza-j.html
米国疾病対策センター：http://www.cdc.gov/
世界保健機構：http://www.who.int/en/
日本感染症学会：http://www.kansensho.or.jp/